Science Bulletin | 六维度生物样本银行的新概念

 

一个现代化的生物样本银行，不仅仅需要高质量收集、保藏生物样本资源，更应该通过优化顶层设计，充分利用生物样本资源支持科学研究，以发现新病因、新机制、新疗法作为收益，才能最大限度地发挥这些宝贵的生物样本资源的真正价值。

 

近日，中国医学科学院北京协和医院的荆志成教授团队在Science Bulletin发表了题为“Building a modern six-dimensional biobank fosters the future of precision medicine“的专家评介文章，首次提出并阐述了六维生物样本银行的概念。

 

 

该文章以中国罕见肺血管病生物样本银行的二十年建设历程为例，生动地展现了生物样本银行是如何从“保存样本的仓库”逐渐拓展边界、提升维度，成长为可为医学研究提供多维复杂信息、推动科学发展和成果产出的“生物样本银行”。

 

该文章总结了中国罕见肺血管病生物样本银行的发展经验，首次提出了六维生物样本银行的概念，并指出一个现代化的生物样本银行在进行顶层设计时，应该包含下述6个维度的信息：

 

生物样本银行保存的实体是各种类型的生物样本，对生物样本的规范采集、处理、保存和管理是建设的基石。在取样和保存阶段，有必要建立针对性的标准作业程序（SOP）来保证样本的质量和均一性，避免操作人员或储存时间等外部因素的影响。随着样本采集规模的扩大，必须使用样品跟踪和实验室信息学系统（LIMS）来对整个采集和保藏流程进行监测和控制。保持样本在质量、信息和位置上的可溯源性，才有完成研究目标的可能。

 

单纯依靠生物样本不足以回答医学问题，医学研究的目标最终归结于发现各种风险与疾病特征间的关联乃至因果关系，进而预防和治疗疾病。只有在采集生物样本的同时，收集整理患者完整准确的临床数据，才能赋予样本临床意义，为进一步分析提供基础。此外，随着诊断技术的进步和对疾病认知的深入，现行某种复杂疾病可能会被重新划分为多种不同病因的亚型，并获得不同的治疗和研究侧重点。完善的临床资料有利于对既往患者的“再诊断”和亚组划分。

 

以上两个维度可以描绘出采样时患者的截面信息，但同临床研究一样，仅仅包含横截面信息的生物样本银行科学潜力非常有限。前瞻性队列研究是发现病因和验证疗效的有力工具。如果说入组队列的人数和临床资料收集的全面性代表了生物样本银行的广度，那么随访的规律性和时长则代表了生物样本银行的深度。

 

患者在首次样本采集时即进入队列，依托完善的长期随访制度，在每一个治疗节点采集患者生物样本，由此获得患者在疾病的发生、发展、治疗、失代偿等多个阶段的全链条信息。每一次收集的生物样本和临床资料组成一个截面，以随访为轴串联起来，便可勾画出患者整个病程的全景图。

 

包含前3个维度是当前诸多生物样本银行项目的运行现状，那么从第4个维度开始，是技术进步赋予生物样本银行发展的新方向。患者亲属与患者具有相似的遗传背景和生活环境，患者亲属的生物样本，是进行遗传学、表观遗传学、宏基因组学、代谢组学等研究的重要对照，能高效率地排除混杂因素，将基因与环境间复杂交互作用的扰动尽可能降低。这不仅涉及已知的遗传性疾病和有家族史的患者，也包括复杂疾病和散发患者，即把每一个患者都视为家系，为生物样本银行增加“亲缘关系”维度。这一维度建立在前三维的基础上，因此，生物样本银行不仅收集患者家属的生物样本，也要包括其临床资料和随访信息。

 

生物样本中蕴含了海量的信息，而新兴的高通量组学技术为我们采集并充分利用这些信息提供了可能。这对于收集难度较高的罕见病样本更为重要。综合运用多种组学技术，可以以数据的方式记录同一组样本在遗传、转录、蛋白表达修饰、代谢通路等数个不同研究层面的全景图，将现实中的生物样本，重构为虚拟的数字生物样本，进而实现样本的“永生化”，提高样本利用率。

 

数字生物样本能以更简单的规则标准化，有利于整合多个分散的小队列，聚沙成塔，大大提高罕见病队列规模和随访时间的上限。整合形成的数据库可向全国有志于该疾病的研究者和制药企业开放，充分发挥数据价值。这一过程恰如银行从广大居民手中吸纳闲置现金作为存款，再将其放贷给具有盈利能力的企业，从而实现资源的最有效利用，是生物样本银行真正成为银行的必由之路。

 

每个患者都有自己独特的遗传背景和生理状态，这使他们的病因、症状、治疗反应和预后差异很大，这也是精准医学的科学基础。依托生物样本银行的生物样本，使用iPSC和基因编辑等新技术，构建深度贴合患者临床特征的个性化研究平台，可在细胞、类器官和基因编辑动物模型等多个层次进行有针对性的研究，能够更好的服务于靶向药物和新型生物疗法的研发。

 

文章最后指出，建设生物样本银行，尤其是大型国家级生物样本银行会对罕见病和精准医学的发展起关键作用。但生物样本银行的设计应该遵从现代化的六维原则，不仅仅作为样本保管的仓库，而是发展成为在可预期的未来里不断产出科学发现的研究平台，以期在有限的预算范围内收获最多的科学回报。毕竟我们建设生物样本银行的目的，不仅仅是回答目前遇到的临床问题，更重要是帮助未来的我们回答那些“现在的我们还没有想到的问题”。

 

中国医学科学院北京协和医院的连天宇博士和上海儿童医学中心的颜艺博士为该文的共同第一作者，中国医学科学院北京协和医院的荆志成教授为通讯作者，该文获得了中国医学科学院创新工程项目（2021-I2M-1-018; 2020-I2M-C&T-B-004; 2020-I2M-C&T-B-003）和中央高水平医院提升计划项目（2022-PUMCH-B-099）的资助。

 

 

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Tian-Yu Lian, Yi Yan, Dong Ding, Yue-Jiao Ma, Xue Zhang, Zhi-Cheng Jing. Building a modern six-dimensional biobank fosters the future of precision medicine. Science Bulletin 2022.
https://doi.org/10.1016/j.scib.2022.12.002.